Свой первый сезон театр открыл весной 1947 года во Львове. В 1953 году уже завоевавший признание молодой коллектив был переведен в Одессу. Здесь творческий потенциал труппы смог развернуться в полную силу. Спектакли об Одессе и одесситах стали визитными карточками театра. Труппа с аншлагами гастролировала по всем городам бывшего Советского Союза. Благодаря тому, что на основе нескольких спектаклей были сделаны киноверсии, ведущих артистов театра узнала вся страна. Успех театра и артистов создавался талантливыми режиссёрами: Изакином Гриншпунон, Матвеем Ошеровским, Юлием Гриншпуном, Эдуардом Митницким, Виктором Стрижевым, Семеном Штейном и др.
Множество незабываемых спектаклей и образов было создано на этой сцене. Здесь блистали Михаил Водяной, Евгения Дембская, Юрий Дынов, Маргарита Демина, Всеволод Применко, Людмила Сатосова, Семен Крупник, Виктор Алоин, Юрий Осипов… В 1981 году театр сменил маленькую сцену сегодняшнего ТЮЗа на новое, специально построенное для него здание. И ныне Музкомедия является одной из самых оснащенных и больших сценических площадок города.
Театр всегда был первооткрывателем в жанре. Наряду с классическими опереттами ставятся мюзиклы, рок-оперы, музыкальные комедии, сказки. Сегодня труппа театра обладает огромным творческим потенциалом. Рядом с мастерами — народными артистами Украины Евгенией Дембской, Викторией и Владимиром Фроловыми, Ольгой Оганезовой, Натальей и Николаем Завгородними, заслуженными артистами Украины Идалией Ивановой, Алиной Семеновой, Тамарой Тищенко, Аурикой Ахметовой, Викторией Подольной, Станиславом Ковалевским, Сергеем Лукашенко, Павлом Коломийчуком работают лауреаты престижных конкурсов — Ирина Ковальская, Руслан Рудный, Владимир Кондратьев, Денис Фалюта, Сергей Мильков, Тимофей Криницкий и много молодых талантливых солистов, пришедших в театр в последние годы.
В репертуаре театра классические оперетты — «Летучая мышь», «Сильва», «Веселая вдова», мюзиклы — «Моя прекрасная леди», «Целуй меня, Кэт!», «Хелло, Долли!», «Кентервильское привидение», «В джазе только девушки», «Обыкновенное чудо», «Ночь перед Рождеством», рок-оперы — «Ромео и Джульетта» и «Моисей», спектакли для детей…
Коллектив театра сегодня успешно возглавляют: директор — заслуженный работник культуры Украины Елена Редько, главный режиссёр — заслуженный деятель искусств России Владимир Подгородинский, главный дирижер — заслуженный деятель искусств Украины Вадим Перевозников, главный балетмейстер — заслуженный деятель искусств Украины Игорь Дидурко, главный хормейстер — заслуженный деятель искусств Украины Юрий Топузов, главный художник — заслуженный художник Украины Станислав Зайцев.
В 2006 году театру присвоен статус академического.
Одесский академический театр музыкальной комедии имени Михаила Водяного полон творческих сил и ставит перед собой новые задачи, растет, экспериментирует, стремится передать свою любовь, оптимизм и жизненную энергию зрителям.
15 июня 2017 года в честь 70-летия со дня основания театра, трудовой коллектив награждён Почётной грамотой исполнительного комитета Одесского городского совета
